生物转化

异物进入生物机体后在有关酶系统的催化作用下的代谢变化过程。所谓异物,系指各种非生理性物质,如毒物、药物及环境污染物等。

转化过程

生物转化一般分为Ⅰ、Ⅱ两个连续的作用过程。在过程Ⅰ中,异物在有关酶系统的催化下经由氧化、还原或水解反应改变其化学结构,形成某些活性基团 (如—OH、—SH、—COOH、—NH2等)或进一步使这些活性基团暴露。在过程Ⅱ中,异物的一级代谢物在另外的一些酶系统催化下通过上述活性基团与细胞内的某些化合物结合,生成结合产物(二级代谢物)。结合产物的极性(亲水性)一般有所增强,利于排出。例如氨基甲酸酯类杀虫剂胺甲萘(西维因)的生物转化过程如下:

异物的生物转化一般都要经历这两个连续过程,但也有一些异物由于本身已含有相应的活性基团,因而不必经由过程Ⅰ即可直接与细胞内的物质结合而完成其生物转化。

氧化反应

异物生物转化过程Ⅰ中的氧化反应是在混合功能氧化酶系(又称为单氧酶系、羟化酶系或细胞色素P-450酶系)的催化作用下进行的。异物的氧化可用下式表述:

NADPH2:还原型辅酶 II; NADP:氧化型辅酶 II这一酶系的活性很强,但专一性差,凡是具有一定脂溶性的异物,几乎都能在它的催化下被氧化,因此常称为混合功能氧化酶。目前认为它能催化的氧化反应如表所示。

图

还原反应

生物转化过程Ⅰ中的还原反应大多是在各种还原酶(如醇脱氢酶、醛脱氢酶、硝基还原酶、偶氮还原酶等)催化下进行的。如还原性脱卤作用(例如DDT还原成DDD)就是异物经由还原反应进行生物转化的重要方式。至于细胞色素 P-450酶系是否也能催化其逆反应(还原反应),则尚无定论。

水解反应

生物转化过程Ⅰ中的水解反应是酯类、酰胺类等异物的转化方式。有机磷农药在化学上属于酯类或酰胺类,因而这一类由相应的水解酶(如酯酶、酰胺酶等)催化的反应,在生物转化上也很重要。例如:

结合反应

生物转化过程Ⅱ 由专一性强的各种转移酶催化,可用下式表示:

式中的受体即异物,供体又称结合物, 是参与结合反应的细胞内物质结合物。主要是各种核苷酸衍生物,如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA,提供葡萄糖醛酸基团、GA),3′-磷酸腺苷酸硫酸(PAPS,提供硫酸基团、S=SO3H),腺苷蛋氨酸(SAM,甲基供体,M=甲基),乙酰辅酶A(CH3CO—SCoA,乙酰基供体,CH3—CO二乙酰基)。此外,某些氨基酸(如甘氨酸、谷氨酰胺)及其衍生物(如入赘孰模┮彩侵匾慕岷衔铩9┨寤蚪岷衔锒际窍赴坏恼2铩

生物转化中的结合反应由于结合物种类的不同可分为下列几种类型:

图

各种类型结合反应举例如下:

1.葡萄糖醛酸化

2.硫酸化

3.甲基化

4.乙酰化

5.甘氨酸结合

  • 甘氨酸酰基转移酶
  • 甘氨酸+苯甲酰CoA────────→HSCoA+马尿酸

    ↑       (C6H5CONHCH2COOH)

    苯甲酸

    (C6H5COOH)

    6.谷胱甘肽结合

    任何一种异物的生物转化方式决不会是简单划一的;它们可同时进行不同的氧化还原或水解反应,此后又可继续进行不同类型的结合反应。此外营养条件、激素功能、年龄、种族、个体差异等都对转化方式发生显著影响。

    生物转化过程中酶的抑制和诱导

    某些异物可以影响机体内同生物转化有关的酶的活动,这种影响分为两种:

    (1)酶的抑制。有些异物可以使一些酶的活力降低,从而降低异物的代谢速度,使其在体内的滞留时间延长,毒性增强。例如对硫磷的代谢物对氧磷能够抑制催化马拉硫磷水解的羧酸酯酶,使马拉硫磷的水解速度减慢,毒性增强。

    (2)酶的诱导。某些异物可以诱导同生物转化有关的酶的合成,从而促进异物的代谢速度。具有这种作用的物质称为诱导物。例如苯巴比妥作为诱导物在鼠肝中可诱导生成葡萄糖醛酸转移酶;同时施用苯巴比妥与2-乙酰氨基芴,可降低或减弱后者的致癌作用

    生物转化的实验研究过去主要以动物为对象,采用活体或离体实验方法。研究结果发现在动物的各种组织中,肝脏(后来又发现主要是肝细胞的微粒体部分)的生物转化能力最强;转化的结果能使一些异物消除或降低毒性,或者转化为易于排出的物质,因而曾称之为解毒作用。但是随后的研究表明,生物转化的结果并非全然如此,有些异物,例如2-乙酰氨基芴(AAF,一种前致癌物,即不具活性的致癌物质)经过生物转化(包括混合功能氧化酶催化的氧化反应与硫酸化结合反应)后能转变成具有生物活性的终致癌物(硫酸AAF),这种现象称为增毒作用。

    参考书目
    1. 上海第一医学院主编:《医用生物化学》(上册),人民卫生出版社,北京,1979。
    2. A.DeBruin,Biochemical Toxicology of Environmental Agents,Elsevier/North-Holland Inc.,New York,1976.
    3. J.B.Harborne,Introduction to Ecological Biochemistry,Academic Press,New York,1977.
    4. B.Testa et al.,Drug Metabolism,Chemical and Biochemical Aspects,Marcel Dekker Inc.,New York,1975.

    参考文章