EGF是怎样通过Ras进行信号级联放大的?

EGF与相应的受体结合导致受体二聚化，并引起细胞质结构域的酪氨酸自我磷酸化。磷酸酪氨酸作为Grb2蛋白的SH2结构域的结合位点同Grb2蛋白结合。Grb2通过两个SH3结构域与Sos蛋白结合并将Sos激活。激活的Sos同结合在质膜中的非活性状态的Ras作用，促使Ras蛋白结合的GDP释放，结合上GTP。在此过程中，Grb2蛋白起连接蛋白的作用，将激活的受体与Ras连接起来。Ras蛋白激活后能够与Raf蛋白结合。Raf蛋白是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，又称为MAPKKK(MAPkinasekinasekinase)。Raf能够磷酸化MEK蛋白激酶(MEK又称为MAPKK)，MEK则磷酸化MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)。激活后的MAPK进入细胞核内使一些转录因子磷酸化，如Fos、Jun、Myc等。磷酸化的转录因子与DNA结合的亲和力大大增加，增强了特异基因的转录。Ras蛋白处于活化状态的时间很短，大约30分钟，其内在的GTP酶活性很快使其恢复到非活性状态。Ras信号转导的解除主要是通过特异磷酸酶将被磷酸化激活的激酶中的磷酸基团除去。Ras信号转导途径与细胞的生长分裂有相当大的关系，并且与细胞的癌变密切相关。已经发现参与Ras信号转导的许多蛋白或酶与癌的发生有关，有些参与癌基因的诱导表达。在Ras途径中，只要是与癌基因诱导表达有关的蛋白的突变，都会导致癌变。如Ras蛋白发生了变异，其构象随之改变，造成GAP不能识别和激活Ras蛋白的GTP酶活性，因此癌细胞中Ras蛋白既可与GTP结合，也可与GDP结合，这在总体上改变了细胞生长状况，使之异常增殖。