就有人类在这里繁衍生息。
尧舜时代，伯夷因佐大禹治水有功，曾封于此地为吕侯国，到春秋时期，蔡平侯将国都迁到此地名为“蔡州”，后取名“新蔡”。
公元前221年，秦灭楚，统一全国，废封建设郡县，始置新蔡县。
西汉末年，王莽篡汉，改元初始，新蔡更名新迁县。
东汉建武元年，复名新蔡县。
自西晋至唐代初年三百余年间，新蔡县城曾屡为州、郡治所。
隋开皇、仁寿年间，新蔡曾先后改称广宁、汝北县。
蒙古忽必烈至元三年，并省新蔡入息州，第二年11月，于县城置新蔡，兼置新蔡提领所。
明洪武四年，复置新蔡县至今。
2005年，新蔡县乡镇行政区划调整：撤销蛟停湖乡，将其行政区域划归余店乡管辖，余店乡政府驻地不变；2009年撤销黄楼乡、孙召乡，分别设立黄楼镇、孙召镇；2011年撤销古吕镇、十里铺乡，设立古吕街道办事处和今是街道办事处。
2014年1月1日，新蔡县正式成为河南省直管县，由河南省政府全面管辖。
