[拼音]：juyouxibaoxing pinxue
[外文]：megaloblastic anemia
由于叶酸和（或）维生素B12缺乏，幼稚红细胞核中DNA（脱氧核糖核酸）合成障碍，影响细胞的分裂而致红细胞数量减少的一种贫血，简称巨幼贫。其特点是骨髓中出现典型的巨幼红细胞，体积较正常幼稚红细胞大，染色质疏松，细胞核的发育较细胞浆为晚。这种异常变化也表现在骨髓的粒细胞系统和巨核细胞系统，也常见于胃肠道上皮细胞，故临床上常伴有胃肠道症状，如舌痛、恶心、食欲不振等。在维生素B12缺乏的病人中还常伴神经系统症状，如四肢麻木、感觉异常、共济失调等。
病因造成叶酸和维生素B12缺乏的原因很多，常因地区不同而有区别。在中国，营养不良是叶酸缺乏的主要原因，吸收不良为维生素B12缺乏的主要原因;而在欧美等国，酒精中毒是叶酸缺乏的常见原因，由内因子缺乏而致的恶性贫血，占巨幼贫的大多数；在赤道附近地区，口炎性腹泻常为巨幼贫的原因；在斯堪的纳维亚半岛，巨幼贫常继发于阔节裂头绦虫(Diphyllobothrium latum)的感染。肠疾患或手术可造成对叶酸和维生素B12的吸收不良，有些药物如抗肿瘤药、抗癫痫药影响叶酸的吸收和利用，秋水仙碱、新霉素影响维生素B12的利用和吸收。故对巨幼贫病人定要仔细寻找造成叶酸和维生素B12缺乏的原因，并给予治疗，否则贫血仍会复发。
巨幼贫的发病也有地区的差别。在欧美地区、巨幼贫约占贫血病人的25％，且大多数为恶性贫血。而在中国，以营养不良性者占多数，且以婴幼儿时期居多，约占半数以上，其次为妊娠妇女和老年人。病人多集中在山西、陕西、四川、河南山区农民及家庭妇女中，可能与营养条件及饮食习惯有关。恶性贫血在中国较少见。
发病机理
叶酸和维生素B12的代谢及发病机理如下：
叶酸的代谢叶酸通常被称为蝶酰谷氨酸，是一种水溶性 B族维生素。在自然界中多以多谷氨酸盐形式存在于绿色新鲜蔬菜中(如菠菜、莴苣、芦笋等)，肝、肾、酵母中亦不少。叶酸性质不稳定，易被光和热分解破坏，食物储存过久或烹调不当均可使叶酸受到破坏。正常人每天需要叶酸 50～200μg，在儿童生长发育时期，妇女妊娠期的需要量增加。人体内叶酸的储存量为 5～10mg，可供2～4个月之用。
食物中的叶酸多为谷氨酸盐，在空肠内需由解聚酶分解为单谷氨酸盐才能被吸收。在血浆中，叶酸开始被二氢叶酸还原酶及四氢叶酸还原酶还原成N5－甲基四氢叶酸(N5-MTHF)。进入细胞后，在同型半胱氨酸形成蛋氨酸的过程中，借助维生素B12（甲基钴胺）的协助，去掉甲基，成为四氢叶酸，经聚合酶再聚合成多谷氨酸盐，才能在细胞内储存，否则四氢叶酸容易逸出细胞外。
维生素B12的代谢维生素B12又名氰钴胺，是钴胺在体内的 4种形式（氰钴胺、羟钴胺、甲基钴胺及腺甙钴胺）之一种，属水溶性含钴的B族维生素。主要存在于动物蛋白食物中，如肝、肾、肉类及乳制品中。人体需要量很小，一般每天仅需 2～5μg，一般食物中的含量远超过此数，故除绝对素食者外，一般人不会因食物中含量不够而致缺乏。
食物中的维生素B12经胃液消化，从食物中分离出，先与唾液及胃液中的R-结合蛋白结合，形成稳定的结合物。R-结合蛋白是一种与糖蛋白密切有关的，常在一些分泌物（如唾液、牛奶、胃液及胆汁）、粒细胞及血浆中存在的蛋白质，目前对其功能尚不甚了解。维生素B12-R结合蛋白复合物在进入十二指肠后，在胰蛋白酶的参与下，维生素B12被释放出来，与胃粘膜壁细胞分泌的内因子结合成维生素B12-内因子复合物，在钙离子存在及pH>5.8的条件下，于回肠末端和肠粘膜上的受体相结合而被吸收。维生素B12在血中与运钴胺Ⅱ结合，被转运到各种组织中（肝及骨髓为主）。肠道内的维生素B12部分由胆汁排出，其中2/3可在内因子的作用下，由回肠再吸收，形成肝肠循环。成人体内的维生素B12总量约为4mg ，其中一半储存在肝脏，由于每天需要的维生素B12的量极少，体内的储存量可供人体3～6年之用。
叶酸在人体内“一碳基团”的运转中起着辅酶的作用，参与一些重要的代谢过程：
（1）丝氨酸+四氢叶酸（THF）匑N5，10－亚甲四氢叶酸（N5，10MTHF）+甘氨酸
（2）dUMP+N5，10MTHF→dTMP+二氢叶酸（FH2）
（3）亚胺甲基谷氨酸 +THF→亚胺甲基四氢叶酸+谷氨酸
（4）参与嘌呤的生物合成。
其中最主要的是参与dTMP（磷酸脱氧胸腺嘧啶核苷酸）的合成。dTMP是合成DNA的必需物质，在叶酸缺乏时，此反应过程受阻，dUMP转而磷酸化形成dUTP（三磷酸脱氧尿嘧啶核苷酸），其速度超过使dUTP回到dUMP（磷酸脱氧尿嘧啶核苷酸）的速度，于是大量dUTP堆积在细胞内。dUTP代替dTTP（三磷酸脱氧胸腺嘧啶核苷酸）被组合进DNA，虽然很快被DNA的修复系统识别，将其“U”部分切割，力图复制出原来的“T”部分，终因dUTP不断地出现，复制出的部分仍为错误的“ U”部分。如此重复不已，造成DNA复制的起点多，新合成的小片段不能连接成长链，存在多处单链，在重新螺旋化时，易受机械性损伤和酶的破坏，促成染色体断裂。故在巨幼贫的骨髓巨型变细胞中，染色质表现为疏松、断裂等畸形。由于DNA合成障碍，合成速度减慢，细胞停滞在S期及G2期。细胞核增大，但不能迅速分裂成子细胞，而RNA及蛋白质的合成相对地受影响小些，细胞浆成熟较好，造成细胞的核浆发育不平衡，这种停滞在S期及G2期的巨型变细胞多数在骨髓内破坏，为无效造血。
维生素B12（钴胺）在体内存在的形式中只有甲基钴胺和腺甙钴胺有辅酶作用。其主要作用有两个，一个是在同型半胱氨酸形成蛋氨酸的反应中，对N5-MTHF有去甲基的作用。形成的 THF是叶酸在体内参加一些重要代谢过程的主要形式。第二个作用是腺甙钴胺促使甲基丙二酰CoA形成琥珀酰CoA。如果缺少腺甙钴胺，此反应不能进行，大量的丙酸盐CoA堆积，使单链脂肪酸被结合进神经脂膜直接影响神经鞘膜的功能，故在维生素B12缺乏时临床上出现神经系统症状。这种神经病变的基础是脱髓鞘改变，常见于脊髓的后侧束，也可侵犯周围神经和脑实质，后者常表现为痴呆和精神症状。
临床表现
巨幼贫多为慢性进行性贫血，少数人可有急性发病，部分病人常伴有轻度的黄胆，常见的消化道症状是恶心、食欲不振、舌炎、舌刺痛、发红、乳突萎缩、光滑（俗称牛肉舌）以及腹泻等。维生素B12缺乏时可出现神经系统症状，如四肢麻木、感觉异常、共济失调，亦可有括约肌功能紊乱、反射减低或亢进、位置感减弱、精神障碍等。这些症状可以发生在贫血出现以前，给诊断带来一定的困难。
诊断
巨幼贫的诊断是根据病史、临床表现、血象呈大细胞性贫血 (MCV>100μm3)，粒细胞中性分叶超过5叶以上，同时伴白细胞及血小板减少，应考虑有巨幼贫的可能，如果作骨髓穿刺涂片检查，发现骨髓细胞有巨型改变就可以确诊。但还要进一步测定血清叶酸及维生素B12的水平、红细胞叶酸水平，以及脱氧尿嘧啶核苷酸(du)抑制试验来鉴别是叶酸还是维生素B12缺乏。若考虑维生素B12缺乏，还可以进一步做维生素B12吸收试验（希林氏试验）用以鉴别是内因子缺乏或肠道吸收障碍所致。对于一些可能有器质性病变的病人，都应作相应的实验室检查，以明确致病原因。
在鉴别诊断方面，有全血细胞减少者需与再生障碍性贫血鉴别，伴有黄疸者需与溶血性贫血鉴别，骨髓中的巨型改变需与红血病或红白血病鉴别。还需注意营养性巨幼贫是否合并有缺铁性贫血，因两种贫血常互相掩盖而表现不典型。
治疗
治疗原则是补充叶酸或维生素B12，同时治疗造成缺乏的基础疾病，增加营养，给予营养知识的教育。对叶酸缺乏的病人，在贫血纠正后一般不需要用维持治疗。对恶性贫血病人、全胃切除者均应终身补充维生素B12。有神经系统侵犯的病人应用维生素B12的剂量要大。神经症状在治疗后恢复较慢或不恢复。
用叶酸或维生素B12治疗后，若贫血仍不改善，要考虑是否同时有缺铁的情况，应同时给予铁剂治疗。
严重的巨幼贫病人开始治疗阶段，血清钾会有下降，要及时补充钾盐，对老年患者及有心血管疾病患者更要注意，以免发生意外。