公元前221年，秦统一六国，实行郡县制，平利县属汉中郡西城县地。
公元前206年，汉高祖刘邦灭秦，建立西汉王朝，沿袭秦制，平利县属汉中郡长利县（地域包括今湖北郧西县及平利县、镇坪县域）。东汉光武六年（30），废长利县，先后并入锡县（今白河）、西城县（今安康）。
公元265年，晋武帝代魏，建立西晋。于太康元年（280）今平利县以上廉水为名置上廉县（地域包括今平利、镇坪县及岚皋县部分区、乡），系平利县之前身，为置县之始，属荆州上庸郡。
南北朝时期，建置及政区归属变化频繁：南朝宋初分上廉增设吉阳，不久撤上廉县，辖地并入吉阳，名吉阳县；南朝齐，又划吉阳分置吉阳、上廉两个县，今平利仍为上廉县，先属新兴郡，后属上庸郡；梁仍为上廉县，属新兴郡；
西魏废帝元年（552），改上廉为吉安县，属安康郡；北周武成二年（560），撤西城县，辖地并吉安县（地域包括今安康市汉滨区、岚皋县、平利县、镇坪县）；“天和四年（569）移吉安于西城县廨理，为金州治，故城遂废。”隋大业三年（607）吉安改为金川县，属金州西城郡（辖地同吉安县）。
唐武德元年（618），划金川县东南（今平利县、镇坪县及岚皋县花里镇）于上廉故城以平利川名置平利县，大历六年（771）废，并入西城县。
长庆初复置，北宋熙宁六年（1073）废县设镇，属西城县地。宋元祐年间复置县，属金州。元代废县设巡检司。明洪武三年复置，先属大宁州（今四川巫溪）后属金州。
万历十一年（1583）金州改称兴安州，平利县遂属兴安州。
清乾隆四十七年（1782）兴安升州为府，至
，平利县属兴安府。随着政区变化，县治所多次搬迁，清嘉庆十年（1805）县城由老县移治今城——城关镇。
中华民国后，初沿袭清制，民国6年（1917）撤府设道，平利县属汉中道，民国11年（1922）今镇坪由平利划出17个保置县，平利定为三等县。
民国16年（1927）“陕西省政府成立之后，行政区划之道一级取消，改为省直接领导”。25年（1936）省下增设行政督察专员公署。此后，平利县属第五行政督察专员公署。29年（1940）实行新县制分六等，平利为五等县，至解放。
1949年5月31日，中国人民解放军19军及陕南军区解放平利县城。6月2日，县人民政府发布第1号布告，宣告平利解放。7月10日建立人民政权，至1950年1月10日陕西省人民政府成立，属陕南行政主任公署安康专署领导。此后属安康专员公署（行署）。
