远在4000多年前，薛城境内就有人类聚居，属东夷族。东夷族的分支任奚氏源出于区境北部的薛河、蟠龙河一带，河北岸奚公山上有薛国始祖奚仲造车遗址和奚仲墓，山下有薛国旧都奚邑遗址。
夏商时期，任氏族立国于薛、邳一带，称薛国又称邳国。今薛城区境时为薛国腹地。
春秋战国时期，薛国先后为列国交争，其间隶属于齐国的时间最长。齐相国田婴、田文曾先后受封于此，称薛公。田文在治薛期间，大规模地增筑薛城，使之成为周长二十八里，仅次于齐都临淄、曲阜的东方大城。薛国故城遗址在今滕州市官桥镇境内，薛国故城是全国文物终点保护单位。
北魏皇兴初年，临城置永兴县。《续山东考古录》考证：“永兴县城在滕州南七十里临城峄。”永兴县历经东魏至北齐废。永兴县废后，从隋至
，在长达1300余年的时间里，薛城境内没再置过县级建制。其间，今薛城境区域西部属蕃县，蕃县后改称滕县。
抗日战争后期，于沛县、滕县边界游击区建立临城县。
1948年11月，临城全境解放，临城县人民政府迁驻临城镇。
1952年9月，临城县因与河北省临城县重名改称薛城县。
1956年3月，薛城县撤销。
1962年6月，始建省辖枣庄市薛城区。
