哈密古称昆莫，曾为乌孙王府所在地。公元前60年，哈密内属中央王朝（西汉），归西域都护府管辖，正式纳入祖国版图。东汉时称伊吾卢，置宜乐都尉。三国时魏置宜禾伊吾都尉。北魏置伊吾郡，隋设伊吾郡和柔远镇。唐贞观四年（公元630年）置西伊州（后改为伊州）。唐末归西汉金山国，后转附西州回鹘汉国。
元代称哈密力，隶甘肃行省。元末割据自立，称哈密国。明永乐年间（1406年）设哈密卫。清康熙年间一度被蒙古准格尔部占领，后归附清朝，被封为一等札萨克，编旗设队。乾隆二十四年（1759年）设哈密厅，光绪十年（1884年）升为直隶厅。
民国二年（1913年），改哈密直隶厅为哈密县，改镇西直隶厅为镇西县，隶迪化府。
民国23年（1934年）5月，成立哈密行政区，辖哈密县、镇西县和七角井设治局。
民国24年（1935年）7月置伊吾设治局。
民国32年（1943年）1月，伊吾设治局升格为三等县；8月，哈密县由二等县升为一等县，镇西县为二等县，伊吾由三等降为五等县，七角井仍为设治局。
1950年，设哈密区行政督察专员公署，驻哈密县，辖哈密、镇西、伊吾三县和七角井中心区。
1954年1月4日，镇西县改称巴里坤县；9月30日，巴里坤县实行民族区域自治，成立巴里坤哈萨克自治区；撤销七角井中心区，改设七角井镇（乡级镇），归哈密县领导。
1955年，巴里坤哈萨克自治区改称巴里坤哈萨克自治县。
1961年，成立哈密市，由哈密专署领导。
1962年，撤销哈密市，并入哈密县。
1970年12月19日，哈密专区改称哈密地区，地区行署驻哈密县，辖哈密、伊吾两县和巴里坤哈萨克自治县。
1971年1月24日，原由自治区直辖的鄯善县划入哈密地区，哈密地区辖3县、1自治县。
1975年1月30日，鄯善县划归吐鲁番地区。
1977年1月6日，国务院决定成立哈密市（县级市）。哈密地区辖1市（哈密）、2县（哈密、伊吾）、1自治县（巴里坤）。
1983年9月9日，哈密县并入哈密市。哈密地区辖1市（哈密）、1县（伊吾）、1自治县（巴里坤）。
2000年，据第五次全国人口普查数据：哈密地区总人口492096人。其中：哈密市 388714人、巴里坤县 85964人、伊吾县 17418人。2001年末总人口为51.14万人。
