古代史
周口，古属陈国。战国末期，一度为楚国都城。陈胜吴广曾在此建立张楚政权。两汉以来，历代以淮阳为中心设郡置府。明清时期，周家口是西北与江南物资交流的重要枢纽，曾被称为河南四大商业重镇之一。明朝初年，随着沙颍河漕运的开通而开始发展，最初的集镇也逐渐由沙河北岸扩展到南岸。为了满足两岸商贾往来的需要，一户姓周的人家在南岸的子午街（今川汇区老街）开辟了第一个渡口，“周家口”也因此得名。
明代万历年间，贾鲁河河道疏浚完成，于是周家口成为南接江淮，北通山陕的重要商品集散地。清初的五十年间，贾鲁河疏浚达十次，以确保河运畅通。清朝乾隆年间，周家口镇的发展达到顶峰，开辟渡口16个，拥有街道116条，常住居民数万人，流动人口达数十万人。清朝中后期，海运逐渐取代河运成为南北物资运输的主要渠道。1843年，黄河在中牟决口，致使贾鲁河淤积，贾鲁河北上开封的航道被阻，自此再未恢复。周家口镇的商业开始走向萧条。咸丰同治年间，捻军战乱波及周家口，镇内的许多庙宇建筑“三次焚毁，几至于尽”。
近代史
1901年京汉铁路全线通车。周口以西数十公里的漯河因地处铁路沿线而吸引了大量商民，周口也彻底告别了古代“万家灯火侔江浦，千帆云集似汉皋”的繁华。1938年，黄河花园口决堤，正值汛期的黄河改道，顺贾鲁河颍河而下。周口一带成为黄泛重灾区，受灾长达九年之久。中华人民共和国成立后，周口各县市曾先后分别隶属于淮阳专区、商丘专区和许昌地区。
1965年设立周口专区（后改为周口地区）。2000年，周口地区改为地级周口市。2011年06月30日辖县鹿邑县成为省直管县。
