公元前1122年，周武王克商，分封诸侯，封周章于吴地，国号吴。溧水故地属吴。
春秋战国时期，争霸、兼并战争频繁，溧水故地成为楚、吴相争之地。
秦王政二十六年（公元前221）统一中国，废分封，置郡县，溧水故地属会稽郡溧阳县。
汉高祖五年（公元前202），刘邦攻灭西楚，统一全国，溧阳县属鄣郡。汉武帝刘彻元狩二年（公元前121），废鄣郡，置丹阳郡，溧阳县属之。
三国时，吴黄武元年（222），析溧阳置永安县。吴宝鼎元年（266），以永安隶吴兴郡。西晋初，永安属丹阳郡。太康元年（280），改永安为永世。永兴元年（304）析永世置平陵县，俱属义兴郡。后寻还丹阳。永嘉四年（310），又分永世、平陵等县。
南朝宋永初元年（420），溧阳、永世隶丹阳郡，属扬州。
宋大明七年（463），以王畿之内郡属南徐州。大明八年（464），以王畿诸郡复为扬州。
隋开皇十一年（591）析溧阳西北境及丹阳（今江宁小丹阳）故地东部置溧水县，此为建县之始。
元元贞元年（1295）升溧水为州。
明洪武二年（1369）复改州为县。明弘治四年（1491），析溧水西南境置高淳县。清代属江宁府。
民国时期，县内区域建置常有变更。
1949年4月25日，溧水解放后，实行区建制。属苏南行政公署镇江专区。
1953年，属江苏省镇江专区。
1956年9月撤销区建制，全县划为16个乡、1个镇。
1958年，16个乡、1个镇成立17个人民公社。
1983年3月，溧水县划属南京市。
1984年4月，行政体制变革，恢复乡镇建制。
2000年2月，全县完成撤乡建镇，实行镇管村体制，全县设8个镇、1个省级开发区，至2005年未变。
2013年，撤县为区。
