民国十六年（公元1927年）置杭州市，上城区域分属城区、江干区。此后城区行政区域多次变化，直至杭州解放前夕，上城区分属第一区。第二区和第四区（即原江干区），建区公所。
1949年5月3日杭州解放，浙江省人民政府和杭州市人民政府相继在上城区域建立。改原第一区为上城区，第二区为中城区，第四区为江干区。30日，杭州市人民政府宣布建立区人民政府。6月22日，中共杭州市委决定并经省委批准，各区建立区委组织。8月19日，市委决定区政府改为区公所，为市政府派出机构，并撤销区委组织。
1950年6月1日，市政府决定撤销区公所，城区工作由市直接管理。
1952年5月，重建区委、区政府。11月，上城区召开了城区各界人民代表会议，选举产生第一届各界人民代表会议协商委员会。11月，市政府决定调整上城区的管辖范围，将上城区的十五奎巷和六部桥2个公安派出所管辖范围（鼓楼至凤山门）划归江干区管辖。
1954年7月，实行人民代表大会制度，召开了上城区第一届人民代表大会第一次会议（至1980年6月前，先后召开过五届人民代表大会）。同年8月，市人委决定建立街道办事处，上城区建立9个街道办事处，为区政府派出机构。
1955年5月，区人民政府改称区人民委员会。
1957年6月，中城区建置撤销，其管辖的金钱巷、马市街、皮市巷、青年路、岳王路5个街道办事处划归上城区领导。
1960年4月30日，上城人民公社成立，中共上城区委改称中共上城人民公社委员会，区人委改称上城人民公社管理委员会。
1961年 10月，上城人民公社终止，复称中共上城区委和区人委。
1963年12月，市人委决定将下城区的横河街道办事处划归上城区领导。
1966年5月，“文化大革命“开始，区委、区人委工作受到影响。
1967年3月，上城区人武部根据中共中央和中央军委的指示精神，成立生产办公室，负责全区生产及有关领导工作。
1968年4月15日，经杭州市革命委员会核心小组批准，建立上城区革命委员会筹备小组。9月16日，上城区革命委员会建立，实行党政一元化领导。
1969年4月，建立中共上城区革命委员会核心领导小组（后改称核心小组）。是月，西湖区的南山街道办事处划归上城区领导。
1970年8月，中共杭州市上城区第一次代表大会召开，选举产生了中共杭州市上城区第一届委员会。区革委会核心小组终止。
1972年12月，南山街道办事处划归西湖区领导。
1980年6月，召开上城区第六届人民代表大会，恢复人民代表大会制度，建立上城区人民政府，取消了上城区革命委员会名称。
1997年1月1日，根据杭州市人民政府《关于调整杭州市市辖区行政区划的通知》，江干区的紫阳、望江、南星、闸口4个街道办事处和四季青镇的近江、望江、玉皇3个行政村划归上城区管辖，使上城区域面积从6.86平方公军扩大到18.3平方公里，常住人口从21万增加到34万人，街道办事处从原来的7个增加到11个。
2003年5月，把原来的9个街道办事处调整为6个。撤销小营街道、城站街道建立新的小营街道；撤销南星街道、闸口街道建立新的南星街道；调整紫阳街道的区划界线，保留湖滨街道、清波街道设置。
