汉代，元鼎六年（前111年），伏波将军路博德平南越，分南越为南海、合浦等九郡，设立徐闻县，赤坎属合浦郡徐闻县。
南北朝时期，齐永明年间，分徐闻县设齐康郡，辖乐康县，赤坎属乐康县；梁普通五年（524年），分齐康县地置齐康、扇沙、椹县，赤坎归椹县辖。
隋朝，开皇十八年（598年），改椹县为椹川县，赤坎属椹川县；大业三年（607年），改合州为合浦郡，分置徐闻，并椹川县入扇沙县，赤坎属椹川县。
唐代，武德五年（622年），复置椹川县，赤坎复属椹川县；贞观二年（628年），椹川、扇沙两县并入开皇十年设置的铁杷县（今遂溪县)，赤坎归铁杷县辖；天宝二年（743年），铁杷县更名遂溪县，赤坎属遂溪县辖。
宋朝，开宝五年（972年），撤销遂溪、徐闻县，其地并入海康县，赤坎即归雷州军海康县辖；绍兴十九年（1149年），复置遂溪县，赤坎复属遂溪县辖。
元代，至元十八年（1281年），改雷州军为雷州路，领海康、遂溪、徐闻县，赤坎归属雷州路遂溪县；至正十五年（1355年），遂溪县地大震，麦伏来、张子三等率众起事，破郡占县，遂溪县为所占；至正十九年（1359年），化州枢密院同佥罗福领兵平定。
明朝，洪武元年（1368年），征南将军廖永忠攻占广东，改雷州路为雷州府，赤坎隶属雷州府遂溪县。
清代，顺治十三年（1656年），颁布了《禁海令》，至康熙三年（1664年），清廷屡次“海禁”、“迁界”，赤坎埠几近废弃；康熙二十四年（1685年），清廷宣布“开海贸易”，赤坎埠等10个港口设立贸易口岸；光绪二十六年（1900年），清廷批准《广州湾租借条约》，租期99年。从此，赤坎沦为法租借地，被划为广州湾“四区”之一；宣统三年（1911年），广州湾颁布《东法总督改组广州湾行政及司法之命令》，废除区制，采用“代表制”；废麻斜市，设西营、赤坎市，赤坎市长由法人担任。
民国三十二年（1943年）2月20日，日军攻占赤坎。
民国三十五年（1946年），国民政府成立湛江市国民政府，同时成立赤坎区公所。
中华人民共和国成立后，于1950年11月，赤坎区人民政府（市政府派出机构）成立；1953年9月，湛江市撤销中共赤坎区委和区政府，把东山、调顺、百姓3个乡划归湛江市潮满区管辖；撤销中山、海萍两个行政街办事处，成立赤坎中心街道办事处；1958年1月，湛江市人民委员会设赤坎办事处；1983年9月1日，湛江实行地市合并，赤坎区为市辖区，按正县级建制设置办事机构；1984年，赤坎区升格为湛江市辖县级区。
