“吐鲁番”之称，最早见于 《西域番国志》 即明人陈诚《西域行程记》一书。吐鲁番，维吾尔语意为富庶丰饶的地方。据《西域同文志》：系回语“蓄水”之意。商务印书馆出版的《通名大辞典》释为维吾尔语，意为“都会”。曾炳煌所撰《吐鲁番厅乡土志》释：“吐鲁番”系“吐蕃”的谐音。
古称“姑师”（《史记·大宛传》），是古丝绸之路上的重镇。西汉时期是东师前王庭地。《汉书·西域传》称：车师前国王治交河。西汉元帝元年（公元前48年）设置戊已二校尉屯田。东汉和帝三年（公元前91年）戊已校尉驻地由交河城迁驻高昌。晋置高昌郡，北魏属“蠕蠕”（亦称“芮芮”或“茹茹”），称高昌国。唐设安西都护府治，称西州。唐末没入吐蕃。宋号称辉和尔，即畏吾儿。元设畏吾尔都护。元末明初分设柳城（今鄯善县的鲁克沁）、火州、吐鲁番三部，皆设万户府“达鲁花赤”（即长官）。
清朝乾隆44年（公元1775年）设吐鲁番领队大臣，始筑广安城（今老城）。光绪12年（1886年）置吐鲁番直隶厅，隶属迪化府，辖今吐鲁番、鄯善、托克逊三县范围，治所在吐鲁番。
民国2年（1913年）直隶厅改为吐鲁番县。
1984年12月撤县设市。
2000年，吐鲁番市辖2个街道、2个镇、7个乡。 根据第五次人口普查数据：全市总人口251652人，其中：老城路街道 15551人、高昌路街道 26700人、七泉湖镇 11979人、大河沿镇 11081人、亚尔乡 58068人、艾丁湖乡 19328人、葡萄乡 24035人、恰特卡勒乡 27294人、二堡乡 11453人、三堡乡 13669人、胜金乡 22898人、红柳河园艺场虚拟乡 2837人、原种场虚拟乡 2049人、交河西镇兵团221团虚拟乡 4710人。
