明永乐二年（1404年2月11日—1405年1月30日）设卫建城，居民增多。到清代漕运、盐业、屯田等日渐繁荣，商业、金融业逐渐发展，人口剧增，多来自安徽、山西、江苏、浙江、福建、广东等省。
清道光年间（1840年前后）城内人口95351人。从明至清成为天津的政治、经济、文化中心。
民国17年（1928）设天津特别市。时，隶属一、二区和天津县。日时期（1938—1945）更迭为一、二、九区和天津县。
1947年8月，天津市将第七区部分辖域划出，增设第十一区。解放后，仍沿袭原行政区划。
1952年10月更名为第七区，1956年1月1日正式定名为南开区。现区人民政府坐落于黄河道390号。
1999年，南开区辖14个街道：鼓楼街道、兴业里街道、嘉陵道街道、体育中心街道、王顶堤街道、长虹街道、向阳路街道、万兴街道、八里台街道、学府街道、兴南街道、广开街道、华苑街道、蓄水池街道。
2004年初，南开区辖12个街道：长虹街道、鼓楼街道、广开街道、万兴街道、学府街道、向阳路街道、嘉陵道街道、王顶堤街道、八里台街道、体育中心街道、兴南街道、华苑街道。
