元属顺元宣慰司。
明初隶贵州宣慰司，隆庆三年（1569年）建贵阳府后，今区境属贵阳府管辖。明万历十四年（1586年）置新贵县，区境隶新贵县。
清康熙二十六年（1687年）置贵筑县，区境属贵筑县。
民国三年（1914年），成立贵阳县，区境隶之。
民国三十年（1941年）7月1日，成立贵阳市政府，区境属市政府管辖。
民国三十三年（1944年）11月贵阳市划分为九个区，设区公所为区一级行政组织。一至五区为城区，六至九区为郊区，今南明区行政区划范围属第四、五、六、八区。
1949年11月15日贵阳解放。同年11月22日，贵阳军事管制委员会成立，23日，贵阳市人民政府成立，25日接管区境内原贵阳市第四、第五区区公所。
1950年5月，为适应城市管理与建设需要，贵阳市重新划定市区，将全市划为7个区，原四、五区改划为新三、四区，并建立“贵阳市第三区人民区公所”和“贵阳市第四区人民区公所”。
1950年9月1日，改为贵阳市人民政府第三、四区公所。
1951年9月15日，区公所撤销，建立贵阳市第三、四区人民政府，为县一级政权机关。
1953年6月，第三、四区合并为第三区、由第三区人民政府领导，原第四区人民政府撤销。
1955年5月，在第三区人民代表大会第三次会议上，选举成立贵阳市第三区人民委员会，行使原区人民政府的职权。8月，第三区更名为南明区。
1967年4月，成立毛泽东思想贵阳市南明区革命委员会，8月，改称南明区革命委员会。
1981年11月，撤销南明区革命委员会，成立南明区人民政府。
