公元前60年，西汉建立西域都护府
，昭苏县域属都护府管辖。
清朝初期，昭苏县域隶属准噶尔部。
乾隆二十七年（1762），清朝设立“总统伊犁等处将军“。
从18世纪到19世纪，沙皇俄国勾结英国，通过一系列不平等条约，蚕食侵占了我国西部约51万平方公里的领土，昭苏也深受其害。
光绪十一年（1885）新疆建省，昭苏县属宁远县。
光绪二十四年（1898年）建圣佑庙，昭苏县域形成聚落。
1932年析置巩留县，昭苏属巩留县，1937年从巩留县析置特克斯县。
1938年，在六苏门喇嘛昭建昭苏设治局（当时的汉、锡、回族都称喇嘛昭）。
1942年建立昭苏县。
新疆和平解放后，昭苏成为伊犁地区行署管辖的一个县，后又归伊犁哈萨克自治州管辖。
1995年后，昭苏归伊犁地区行署管辖
，属伊犁地区8县1市之一。
2013年，自治区政府（新政函222号）批准同意撤销喀夏加尔乡，设立喀夏加尔镇。调整后，全县辖2个镇、8个乡（其中3个民族乡）：昭苏镇、喀夏加尔镇、洪纳海乡、乌尊布拉克乡、阿克达拉乡、萨尔阔布乡、喀拉苏乡、察汗乌苏蒙古族乡、夏特柯尔克孜族乡、胡松图哈尔逊蒙古族乡。
