六合古称棠邑，后因境内有六合山而易名六合，最早见公元前559年（周灵王十三年）于《左氏春秋》。古之六合，即棠邑范围包括今天的六合区全部，南京市浦口区大部分，安徽省滁州市大部分，隋开皇年间才改为的“六合”，因其境内有六峰连绵，蔚为壮雄，可惜之六峰，遗在今浦口。
春秋战国时期，棠邑先属楚，后属吴，再属越，至公元前334年复归于楚，为吴楚交界吴国的重镇。
秦始皇二十六年（前221年），始置棠邑县，属九江郡。
楚汉相争，棠邑县初属楚。汉王三年（前204年）楚九江王英布以其地归汉。
汉，高帝六年（前201）封陈婴棠邑侯，为棠邑侯国，武帝元狩六年（前117年），改名，棠邑称堂邑。元鼎元年（前116年），堂邑侯国除，复为堂邑县，属临淮郡。东汉建武年，改属徐州广陵郡。
三国，广陵郡先属魏，至吴赤乌十三年（250年），归吴。堂邑县遂属孙吴广陵郡。
晋太康元年（280年），以堂邑属徐州临淮郡，元康七年（297年），置堂邑郡于堂邑县，隶扬州。东晋，成康四年（338年）江淮乱，百姓南渡，侨置堂邑郡于江南建康，而本郡不废（一说迁堂邑郡侨治于建康，此从《通鉴》注：“实郡在江北者有堂邑”；《万历应天府志》：“侨置堂邑于此而本郡未废“）。隆安元年（397年），中原乱，秦地之民南流，寄居堂地，改堂邑郡为秦郡以统之，置秦县；于秦郡置尉氏县以安尉氏（今河南尉氏县）流民，置义成县以安义成（今安徽怀远东北）流民。秦郡及秦、尉氏、义成3县均侨置，并在今六合县境，有实土。
南北朝时期，刘宋永初元年（420年）以秦郡属南豫州（侨州）；元嘉八年（431年）属南兖州（侨州）。元嘉二千七年（450年），北魏占秦郡，改置秦州及横山县，元嘉二十八年，宋收复失地，废秦州，复为秦郡。
南齐建元元年（479年），析秦郡置齐郡，治瓜步（瓜埠），属青州。永明元年（483年），并秦郡入齐郡，将齐初恢复的堂邑县又并入尉氏县；永明二年以尉氏改属新昌郡。梁天监元年（502年），废齐郡复为秦郡，分尉氏县为堂邑、尉氏2县，太清三年（549年），侯景袭秦郡，改郡为西兖州。陈永定元年（557年）改复江北失地，恢复秦郡，堂邑、尉氏属之。太建五年（573年），北齐再取秦郡，置秦州瓦梁郡，随即为陈所收复，仍设秦郡；十年，改秦郡为义州，旋罢。北周于公元579年南下占领秦郡，改秦郡为方州，置六合郡，又置方山县，属方州。方州治于方山。
隋开皇元年（581年），废六合郡，以所领各县属方州。开皇四年，废尉氏、堂邑、方山3县，并置为六合县，属方州。大业元年（605年）废方州，六合县属扬州江都郡。 大业十二年（616年），杜伏威、辅公柘江淮起义军占领六合。六合襟江控淮，直通冀鲁，屏障南京，历来为兵家必争之地，无论南北纷争，还是东进西击，均是战争的交汇点，人口的积聚和集市的繁荣，使六合成为大江南北陆路运输的要道。
唐武德二年（619年），杜伏威降唐，六合遂为唐有。五年，定六合为紧县，属南兖州；七年，改属方州。贞观元年（627年），废方州，六合属淮南道扬州。广明元年（880年），黄巢义军占有六合。
南唐，升元元年（937年）定都江宁府（今南京），以六合县属江宁府，保大六年（948年）改六合为雄州。
后周显德五年（958年）占南唐江淮地，废雄州，复置六合县，属扬州。
宋建隆元年（960年），六合属淮南道扬州。至道二年（996年），属建安军。祥符六年（1013年）改建安军为真州，六合属之。大观元年（1107年），升六合为望县，政和七年（1117年），属仪真郡。南宋初，仪真郡复为真州，六合属之。
元初，六合县属扬州。至元十四年（1277年），属扬州路。二十一年（1284年），属真州路真州（今仪征）。
明洪武二十二年（1389年），六合由扬州府改属应天府。
清顺治二年（1645年），改应天府为江宁府。六合属江宁府。太平天国于1853年定都天京后，以六合县属天京省江宁郡。1858年，太平军攻克六合县城，改属天浦省。清同治三年（1864年）清军攻陷天京，六合县复属江宁府。
民国元年（1912年）废府，六合县属江苏省。
1914年属江苏省金陵道。
1927年废道，属江苏省。
1934年，六合县属江苏省第十行政督察区。
抗日战争时期，六合县境内3方政权辖区交错，变迁频繁。
1937年12月15日，日军侵占六合县城。次年3月撤出，12月7日再占县城。伪政权先为维持会，后为伪县府，以六合县隶属伪江苏省政府，日伪占有县城及主要集镇。
民国县政府撤至县境边地，仍以六合县隶属江苏省第五行政督察区（驻江都）。
1939年6月，新四军挺进六合，控制大片农村地区，建立抗日民主政权。
1940年4月，六合县抗日民主政府成立于竹镇。
1941年7月至9月，中共路东区党委决定，将六合县八百区改建为直二区，东王庙区改直四区，东沟区改直三区，均为县级行政区。
1942年10月，以直二、直四2区合并建立冶山县。（直三区划归仪征县抗日民主政权管辖）。
1943年2月，以六合县与安徽省境来六县抗日根据地合并，建为来六县（领导机关称来六县办事处）。以冶山县与仪征县合并，建为东南县（领导机关称东南县办事处）。9月，成立中共浦（口）六（合）工委，兼为县级政权机构，在今六合境内辖有南圩、王子、滁河3个区，一年后建为六合县。
1944年9月，撤销东南县，复建冶山县；改浦六工委为六合县建制，今六合县境成立3个抗日民主县政权，来安县辖县境西部，冶山县辖东部，六合县辖县城以南沿江一带。3县均隶属路东专员公署领导。
1945年6月，撤销六合县建制，并入冶山县。8月15日，改冶山县为六合县，仍属路东专员公署。
1945年8月20日，新四军攻克仍由日伪盘踞的六合县城，以六合县城为县抗日民主政府驻地。至1946年1月9日，撤至冶山一带。
民国六合县政府返回六合县城。其后，以六合县属江苏省第十行政督察区（由第五行政督察区划出江浦、六合、仪征3县成立）。
1948年3月，人民解放军南下，进入六合县境，4月，建东南县；5月，建来六县；7月，建盱嘉来六县。11月，撤东南县、盱嘉来六县建制，复建六合县，隶属皖北行政区滁县专区。
1949年1月25日，六合县城解放。4月21日，人民解放军攻克划子口，六合县全境解放。
1949年4月23日南京市解放，定格为直辖市，下设第十二区（是后来的南京市大厂区），六合属苏北行政区扬州分区。12月划回南京市。
1950年1月，属苏北泰州分区。4月泰州分区改泰州专区，六合县仍属之。
1952年11月，泰州专区改为扬州专区，六合属之。
1953年，撤销南京市第十二区，设立大厂镇。
1956年2月改属镇江专区，12月改属扬州专区。
1958年，撤销南京市大厂镇，并入浦口区
1958年6月，划六合县复属南京市。
1962年5月，划属扬州专区。
1966年3月15日，成立六合专区，治六城镇；六合县属六合专区。
1971年撤销六合专区，六合县属扬州专区。
1975年11月，六合县再次划回南京市。
1980年4月26日设立南京市大厂区。
2000年3月，六合县原六城镇、灵岩镇、龙池乡合并成立雄州镇，镇域面积112.3平方公里，辖25个行政村，10个社区居民委员会，人口13.8万，是六合县委、县政府所在地。
2002年4月，经国务院批准，撤销南京市原六合县与原大厂区合并成立新的六合区，六合区辖5个街道（原大厂区所辖） 、14个镇（原六合县所辖）、1个省级经济开发区，土地面积1500平方公里。
2007年，经江苏省省政府批复，同意撤销南京市六合区雄州镇，以其原辖荷花、凤凰、方州、天一、泰山、观滁、龙津、古棠、灵岩、紫霞、冶浦11个居委会及龙虎营、山西、山北、西陈、红星、钱仓、桥西、骁营、高余9个村委会范围设立雄州街道办事处。行政区划调整后，雄州街道办事处面积70.3平方公里，人口11.5万人，管理11个居委会、9个村委会；同意撤销南京市六合区新集镇，以其原辖新集居委会和头桥、三汊湾、路呙、刘林、白酒、朱营6个村委会以及原雄州镇所辖龙池、蒋湾、毛许、七里桥4个居委会和沿河、李姚、四柳、张营、槽坊、风雷6个村委会范围设立龙池街道办事处；将原新集镇所辖接待寺居委会和长城、前程、官塘河3个村委会划归葛塘街道办事处管理。行政区划调整后，龙池街道办事处面积90平方公里，人口6万人，管理5个居委会、12个村委会；葛塘街道办事处面积50平方公里，人口4.7万人，管理7个居委会、3个村委会。
2010年1月，经江苏省省政府批复，同意撤销六合区八百桥镇，以其原辖区域设立金牛湖街道办事处。街道办事处驻六合区茉莉花路99号，管理3个居委会，14个村委会；同意撤销六合区程桥镇，以其原辖区域设立程桥街道办事处。街道办事处驻六合区编钟路88号，管理2个居委会，11个村委会；同意撤销六合区横梁镇，以其原辖区域设立横梁街道办事处。街道办事处驻六合区山东路69号，管理5个居委会，4个村委会。
2012年8月，经南京市市政府批复，六
合区的街镇行政区划调整如下：将雄州街道与瓜埠镇合并为新的雄州街道，驻地为原雄州街道；卸甲甸街道、西厂门街道、山潘街道合并为大厂街道，驻地为原西厂门街道；横梁街道与新篁镇合并为新的横梁街道，驻地为原横梁街道；长芦街道与玉带镇合并为新的长芦街道，驻地为原玉带镇；龙袍镇与东沟镇合并为新的龙袍街道，驻地为原龙袍镇；马集镇与马鞍镇合并为新的马鞍街道，驻地为原马集镇。本次行政区划调整后，六合共辖雄州、金牛湖、横梁、程桥、龙池、龙袍、马鞍、大厂、长芦、葛塘10个街道办事处和竹镇、冶山两个镇，形成六合区的12个街镇格局。
2014年，江苏省政府同意撤销六合区冶山镇，以其原行政区域设立六合区冶山街道办事处。
关于读音
关于“六合”的正确读法应该是“liùhé”。在地名记载中，六合，古称棠邑，隋开皇4年（584年），因境内有定山（此山后改名六合山），定山有六峰，即寒山峰、邓子峰、石人峰、芙蓉峰、妙高峰、双鸡峰，因六峰是环合的，因此改名为六合。六合一度念‘lùhe’，2005年，经中国社科院语言文字工作会正音，通读为‘liùhé’。（详见最新版《新华字典》和《现代汉语词典》）
