威宁彝族回族苗族自治县，夏为梁州西南域，殷周属鬼方西北隅，春秋时居蜀国南鄙，战国时为的夜郎西部莫国属地。
秦时属象郡，以六冲河为界接蜀郡南壤。
汉代属犍为郡；蜀汉时属朱提郡境。
晋、宋、南齐，称南朱提郡；梁、陈时为南宁州所领，但实为土著豪族所据。
隋代属卢鹿部。唐代为羁縻小州，称宝州。境内得胜坡为宝州所在地。五代时为巴凡兀姑。北宋时为绍庆府所领羁縻州之乌撒部；南宋时受控于大理国。
元世祖元至元十三年（1276），置乌撒路；十五年（1278），改名为军民总管府；二十一年（1284），改置乌撒军民宣抚司，二十四年（1287），升为乌撒乌蒙宣慰司，属云南行省。治所乌撒，辖地为今威宁、赫章等。元顺帝后至元年（1335），改属四川行省。
明洪武十四年（1381），乌撒降，授实卜乌撒土知府，隶云南布政使司；十五年（1382），置乌撒卫指挥司，隶云南都司；十六年（1383），乌撒府改隶于四川布政司；十七年（1384），升为军民府。永乐十二年（1414），改乌撒卫隶贵州都司。
清康熙四年（1665）平定水西安坤、乌撒安重圣。五年（1666），改四川乌撒土府为威宁州，取威镇安宁之义，隶贵州。二十六年（1687），以大定、黔西、平远三州隶属威宁府。雍正七年降威宁府为州，属大定府。
民国二年（1913），废威宁州置威宁县，并设得胜坡分县，隶属于贵州省第四行政专员督察区；五年（1916），迁得胜坡分县于赫章。
1949年，成立威宁各族各界人民联合政府。
1954年11月11日，经国务院批准，撤销威宁县，成立威宁彝族回族苗族自治区，1955年，改称威宁彝族回族苗族自治县，属毕节地区。
2013年年7月1日起，威宁彝族回族苗族自治县成为贵州省直管试点。
