周初，属徐国。
春秋时，先属吴，后属楚。
战国时，属楚。
秦始皇二十六年（前221年），在水口镇东城埂置建阳县，属九江郡。
汉初，属淮南国。武帝元狩元年（公元前122年）复九江郡。
东晋，在县城东侨置顿丘郡，后废郡为顿丘县。
梁，在半塔镇置高塘郡。
北周，废高塘郡置高塘县。
隋开皇初，高塘县并入顿丘县，改称新昌县。
隋开皇十八年（598年），改新昌县为清流县。
唐景龙三年（709年），在今新安镇十里村置永阳县。
南唐中兴元年（958年），改永阳县为来安县。
南宋绍兴五年（1135年），省来安县入清流县。
南宋绍兴十八年（1148年），复置来安县，县治在大雍（用）镇（今新安镇）。
明洪武初，来安县并入滁州。
洪武十三年（1380年），复置来安县。属六部凤阳府滁州。
洪武二十二年（1389年），属京师直隶滁州。
永乐元年（1403年），属南京直隶滁州。
清顺治二年（1645年），属江南行省安庐滁和道滁州。
康熙六年（1667年），属安徽省直隶滁州。
民国 元年（1912年）4月，来安县直属安徽省。
民国3年（1914年）6月，属安徽省泗淮道。
民国17年（1928年）8月，废道，直隶安徽省。
民国21年（1932年）10月，属安徽省第五行政督察区。
民国30年（1941年）1月24日，属安徽省第九行政督察区。
民国32年（1943年）2月，属中共淮南苏皖边区委员会。
民国33年（1944年）4月1日，由安徽省第五行政督察区代管。
抗日战争胜利后，复属安徽省第九行政督察区。
民国38年（1949年）1月22日，来安县全境解放。同年4月21日，属皖北行署滁县专区。
1952年4月12日，属安徽省滁县专区。
1956年1月12日，属安徽省蚌埠专区。
1961年4月13日，属安徽省滁县专区。
1992年12月，属安徽省滁州市。
