秦废分封制改郡县制后置鬲县，至北齐废鬲县。汉置安德县，后经隋、唐、宋、元、明、清
各代及民国时期，又先后设置广川、长河、将陵、陵州、陵县、德县。自秦至今2200余年，德州已六易其治所，各时期地域大小不一。
德州夏商时隶属兖州，西周以及春秋时期属齐国。战国时分属齐、赵二国。
秦分属齐郡、钜鹿郡、清河郡、上谷郡。
三国时属魏。西晋时分属平原国、清河国、乐陵国、乐安国、济南郡。
南北朝时期分属安德郡、清河郡、平原郡、乐陵郡。
隋代分属兖州平原郡、渤海郡、冀州清河郡、青州齐郡。
唐代分属河北道德州、贝州、棣州、齐州。北宋分属河北东路、右京东东路。金时分属山东西路、东路、河北东路、大名府路。
元属燕南河北道、中书省河间路、济南路。明属山东布政使司济南府、东昌
府、京师河间府。
清分属山东济南府、武定府、直隶天津府、河间府。
民国初期分属山东省济南道、东临道、武定道、直隶省津海道。
1928年分别直属山东、河北省政府。抗日战争时期津浦铁路以东各县分属中国共产党领导的冀鲁边区、河北区一、二、三专区，津浦铁路以西各县先后属冀南、运东六专区及沧南专区，齐（齐河）、禹（禹城）部分属冀鲁豫一、四专区。解放战争时期至1949年分属渤海区二专区、泺北、沧南专区和冀南二专区。
中华人民共和国成立后，1950年5月9日中央人民政府政务院当年批准设立德州专区（德州专员公署），系由原渤海区的沧南、泺北两专区合并而成。当时辖吴桥、东光、南皮、庆云、宁津、盐山、乐陵、商河、临邑、济阳、德平、德县、平原、禹城、齐河、陵县及德州市17个县（市）。
1952年10月，将1950年划归河北省的恩县、武城、夏津划回德州地区。同时将原属河北省的吴桥、东光、南皮、庆云、宁津、盐山6个县划回河北省。并撤销陵县划归德县。
1956年至1961年，德州专区撤销，并入聊城专区，将乐陵、临邑、商河、济阳划归惠民地区，齐河、平原、禹城、夏津、武城、德州市、德县划归聊城地区。同时，撤销德平县，分别划归临邑、德县、商河、乐陵；撤销恩县，分别划归平原、武城、夏津。
1961年7月恢复德州专区，又将1956年划归惠民地区的乐陵、临邑、商河、济阳和划归聊城地区的齐河、平原、夏津、武城、禹城、陵县（1961年10月经国务院批准改德县为陵县）、德州市划回本区。共辖11个县（市）。
1964年12月将原属河北省的宁津县和庆云县划德州专区管辖。
1967年德州专区更名德州地区（德州地区行政公署）。辖德州市、乐陵市、禹城市、临邑县、平原县、夏津县、武城县、庆云县、宁津县、陵县、齐河县、济阳县、商河县13县（市)。
1989年12月22日，经国务院批准，将商河、济阳两县和齐河县的桑梓店、大王、靳家三个乡划归济南市。
1994年12月17日，经国务院批准，撤销德州地区，改设地级德州市，将原县级德州市改为德城区。新建地级德州市行政区划与原德州地区行政区划相同。
1998年
由山东省人民政府批准设立省级德州经济开发区。
1999年，德州市辖德城区、乐陵市、禹城市、临邑县、平原县、夏津县、武城县、庆云县、宁津县、陵县、齐河县和德州经济开发区，共1区2市8县1经济开发区，67个镇126个乡5个街道办事处。2000年夏季，德州市对乡镇进行了调整合并，辖1区2市8县，77个镇37个乡11个街道办事处。
2006年4月山东省人民政府批准设立为省级德州运河经济开发区。
2012年3月国务院批准德州经济技术开发区升级为国家级开发区
2014年4月18日国家发改委初步提出将德州列为京津冀一体化城市
，与首都经济圈共谋合作发展。
2014年7月21日，经山东省人民政府批准，禹城高新技术产业开发区更名为德州高新技术产业开发区，于当年12月正式挂牌。
2014年10月，经国务院批复，撤销陵县建制成立德州市陵城区，陵城区人民政府驻地临齐街道办事处中兴路155号。
